Nature 第一部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

哮喘层面不可或缺借助于效大奖回顾为我们呈现了在现在的 2018 年之前所拿到的不可或缺借助于效，在这些文章之前，该层面的主要专家描述了他们挑选的本大奖 3-5 项不可或缺借助于效，概述了它们的临床因素，以及对近期和未来深入研究的因素。

该大奖回顾离线发表于风湿层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素系数 IF：15.661）上，小编将带您领略哮喘层面前沿借助于效的精彩内容。

1-关节炎的预防和疗法

2018 年，关节炎之前风的疗法拿到了重大借助于效，借助于现了一种重新由护士积极支持的减少毒素嘌呤的管理方式，并有确实表明别嘌呤醇显然比非布司他带有更好的肾脏壁确实。

不可或缺借助于效：

以护士为积极支持的卫生可以提升关节炎病患的治果，而且带有借助于本效益 1

非布司他在关节炎和肾脏壁疟疾病患之前应以严厉常用 2

IL-1β减缓剂桑德斯单效可以预防关节炎之前风而不转变毒素嘌呤水平 3

关节炎的管理建议

编号

推荐意见

1

医护技术人员才可共享医护之外数据，做病患教育工作

医护技术人员常用哮喘学不会毒素嘌呤建议展开验收疗法，进而共享合理的关节炎管理

解决病患对疟疾的说法，并向他们共享有关关节炎的连续性、原因、关联性、原因和疗法方案的数据

2

评估关节炎的严重因素往往和肝薄片

关节炎的严重因素往往可以通过关节炎石板的共存或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、肾脏疾病、慢性肾脏疟疾、肾脏壁疟疾、肥胖等共病应以展开SNP和必才可疗法

3

旧版毒素嘌呤分子量的前提

一般病患 6u2009mg/dl

关节炎石板关节炎、侵蚀性关节炎病患 5 mg/dl

4

开始不战嘌呤疗法

根据共存的肝薄片选择减少嘌呤疗法和算起疗法的低剂量

常用别嘌呤醇作为一线疗法

非布司他疗法同时共存肾脏壁疟疾的病患须要严厉

必才可病患对显然在开始减少嘌呤疗法之后经常性时有发生的关节炎之前风有预防措施，有预防关节炎之前风的行动计划

5

追踪毒素嘌呤和滴定嘌呤疗法以达到前提

每月追踪毒素嘌呤，直到达到前提

经常性的随访病患显然有助于坚持疗法

必才可不战嘌呤疗法更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞巨噬细胞内是 RA 潜在的靶向疗法除此以外

长期以来巨噬细胞巨噬细胞内一直是有机体学的前沿，但在现在的十年之前，我们渐渐意识到巨噬细胞有机体总能量学在平衡免疫反应以巨噬细胞特性各个方面的重要性。2018 年的组态深入研究现在突显巨噬细胞巨噬细胞内是类风湿关节炎的潜在疗法途径。

如何通过肠道来管控增生的呢？比如说我们来看类风湿关节炎 (RA) 之前巨噬细胞巨噬细胞内平衡上皮巨噬细胞和免疫反应以巨噬细胞的增生过程，如下左图所示。己蔗糖酪吡啶酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内皮巨噬细胞 RA 关节借助于纤维巨噬细胞样滑膜巨噬细胞的来袭性。通过柠檬酸特异性 GPR91 吸收的柠檬酸抑止内皮巨噬细胞的血管壁生借助于，通过低氧抑止系数 1α(HIF1α) 平衡血管壁内皮趋化系数 (VEGF) 生借助于。单核巨噬巨噬细胞之前灭活细胞内合借助于酶酪吡啶酸 3β(GSK3β) 造借助于了底器皿和氧化底器皿减小，活性氧生借助于减小，真核有机体偏置减小，真核有机体之外膜的借助于型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺借助于效：

借助于纤维巨噬细胞样滑膜巨噬细胞超底器皿，暗示大量己蔗糖酪吡啶酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内皮巨噬细胞其来袭突变型；切断 HK2 是一种重新疗法策略 1

通过柠檬酸特异性 GPR91 摄取的柠檬酸抑止内皮巨噬细胞的血管壁生借助于突变型，通过低氧抑止系数 1α内皮巨噬细胞血管壁内皮趋化系数分泌，造借助于了迁移、来袭和血管壁转化借助于减小 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉疟疾之前，细胞内合借助于酶酪吡啶酸 3β除此以外内皮巨噬细胞依赖于内质网到真核有机体转运钙，巨噬巨噬细胞的巨噬细胞内娱乐活动减小 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病组态之前微有机体组的功用

系统化红斑囊肿（SLE）是多器官免疫反应以疟疾的体现，它是由宿主防御除此以外的极度活化和对最理论上的灵魂组借助于部分的免疫反应以比对引起。在 2018 年，肠胃免疫反应以和候选致病的嗜睡扩大借助于为 SLE 发病组态之前最前沿的不可或缺借助于效。

不可或缺借助于效：

在囊肿易感小鼠和系统化红斑囊肿 (SLE) 病患亚群之前，致病从小肠移转到到胰脏，显然驱动酪吡啶酸之外突变的暗示和自身效体的造借助于 1

对嘌呤体 Ro60 的值得注意病菌共栖共同点器皿展开免疫反应以启动，可使易感个体造借助于荷尔蒙免疫反应以和疟疾之外的免疫反应以 2

与湿囊肿病患相同，SLE 病患肠胃肠胃多样性一般而言；相比较之下，这两组病患的口腔肠胃组借助于有非常大相异 3

比如说是显然引起 SLE 发病的病原有机体组态示意左图：在肥胖人群之前，肠胃阻隔完好，由多种器皿种组借助于的肠胃肠胃东南面动态平衡状态。时有发生明显的系统化红斑囊肿 (SLE) 显然与肠胃肠胃多样性一般而言和肠胃阻隔受损有关，从而造借助于了许多完全相同的肠胃之外的免疫反应以嗜睡。病菌移转到到引流呼吸道和胰脏可造借助于了芳基烃特异性 (AhR) 系统的启动时、I 型酪吡啶酸 (IFN) 之外突变的暗示减小以及自身效体的造借助于。早期肠胃定植借助于型 B 巨噬细胞库，并且有助于微有机体群器皿种的平衡和对涉及免疫反应以发病成因的本能自身效原的病菌直向共同点器皿的危险性。暴露于病菌直系共同点器皿可以引来自身效体（例如嘌呤核肽 Ro60）的造借助于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 减缓剂来建模疗法

Wnt 回波导电除此以外是迄今为止用于骨质疏松症的合借助于巨噬细胞内医学上的前提。2018 年的深入研究揭示了更多关于抑止控制 Wnt 之外回波导电的数据，还包括天然 Wnt 减缓组态和重新合借助于巨噬细胞内回波通路，可以用来抛开近期疗法带来的挑战。

不可或缺借助于效：

抑止 Wnt 减缓剂在骨之前的调低，这显然是效薄片肽医学上的合借助于巨噬细胞内功用的和平台期原因，也显然是效 Dickkopf 之外肽 1 医学上的可用功效的原因 1-2

Wnt1 回波通路显然是一种重新低密度脂肽特异性之外肽 5 (LRP5) 独立的合借助于巨噬细胞内除此以外 3

直到现在确信鞘吡啶醇-1-磷酸酯是偶联系数，现今显然是效吸收疗法的途径 4

针对当今 Wnt 回波导电的医学上带来的挑战有很多：针对低密度脂肽特异性之外肽 5 (LRP5) 内皮巨噬细胞的 Wnt 细胞骨架 (Wnt/LRP5 细胞骨架) 的效薄片剂疗法的初始低剂量虽然是合借助于巨噬细胞内的，须要引来天然 Wnt 减缓剂的调低，并在后续相同低剂量的疗法之前被放大。随着时间的推移，这种调低减缓了疗法的合借助于巨噬细胞内功用，造借助于了「疗法和平台」。2018 年确定了包括 Wnt 细胞骨架和鞘吡啶醇-1-磷酸酯回波除此以外在内的合借助于（或半合借助于）回波除此以外。这些除此以外前提受到天然 Wnt 减缓剂调低的受限尚不确切。收复 Wnt 减缓剂调低的其他方式是切断多种减缓剂或引入无疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 减缓剂时代的要到

Janus 酪吡啶酸（JAK）减缓剂（jakinibs）通过大量巨噬细胞系数靶向下游回波导电，可合理疗法免疫反应以性疟疾和风湿性疟疾。现今现在研发借助于重新 JAK 减缓剂，可以胺类减缓个体 JAK 巨噬细胞除此以外，具备更窄巨噬细胞系数谱，但这些减缓剂与现有药器皿相比较如何？

不可或缺借助于效：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类减缓剂，在银屑病关节炎的疗法之前显著，且没有意想不到的确实问题 1

非甾体类效炎药无效的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期动器皿模型证明胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的确实 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇